腰椎間盤(pán)突出癥膠原酶治療進(jìn)展

腰椎間盤(pán)突出癥膠原酶治療進(jìn)展  
發(fā)布時(shí)間： 2003-8-3  作者：梁天北  
近年來(lái)隨著臨床疼痛醫(yī)學(xué)、神經(jīng)生理、神經(jīng)解剖、神經(jīng)生化、神經(jīng)內(nèi)分泌以及
藥理、醫(yī)學(xué)影像學(xué)等諸學(xué)科的深入研究和發(fā)展，對(duì)腰椎間盤(pán)突出癥治療這一重要課
題，重新引起臨床醫(yī)師和社會(huì)的廣泛關(guān)注。本文就腰椎間盤(pán)突出癥治療的發(fā)展史與
現(xiàn)狀、膠原酶治療的基礎(chǔ)研究及膠原酶治療腰椎間盤(pán)突出癥的若干問(wèn)題綜述如下。

1　腰椎間盤(pán)突出癥治療的發(fā)展史與現(xiàn)狀

　　1934年，美國(guó)學(xué)者M(jìn)ixter和Barr［1］通過(guò)手術(shù)證實(shí)和治愈腰椎間盤(pán)突出癥壓
迫神經(jīng)所致的坐骨神經(jīng)痛，開(kāi)創(chuàng)了手術(shù)治療腰椎間盤(pán)突出癥的先河。1959年，瑞典
學(xué)者Carl Hirsh［2］提出設(shè)想用某種酶注入椎間盤(pán)內(nèi)，加速椎間盤(pán)的退化過(guò)程，
使之纖維化縮小來(lái)減輕對(duì)神經(jīng)根的壓迫。美國(guó)學(xué)者Smith(1964)［3］從中得到啟示
，首先采用木瓜凝乳蛋白酶(chymopapain)注入椎間盤(pán)內(nèi)，溶解病變的髓核組織來(lái)
治療腰椎間盤(pán)突出癥，從而開(kāi)創(chuàng)了化學(xué)溶解療法治療腰椎間盤(pán)突出癥的歷史，使腰
椎間盤(pán)突出癥的治療進(jìn)入了一個(gè)重要的歷史發(fā)展階段。美國(guó)學(xué)者Sussman(1968)［
4］在此基礎(chǔ)上提出用膠原酶(collagenase)注入椎間盤(pán)內(nèi)進(jìn)行治療。70年代腰椎間
盤(pán)突出癥膠原酶治療技術(shù)在我國(guó)萌芽。1975年由朱克聞、董宏謀首先開(kāi)展膠原酶治
療腰椎間盤(pán)突出癥的臨床應(yīng)用，在經(jīng)過(guò)臨床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期并取得了令人滿(mǎn)意的治療
效果基礎(chǔ)上，90年代衛(wèi)生部批準(zhǔn)在全國(guó)開(kāi)展并推廣。為應(yīng)用膠原酶治療腰椎間盤(pán)突
出癥這一新的醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，創(chuàng)造了有利的條件，提供了廣闊的發(fā)展前景。

2　膠原酶治療椎間盤(pán)的基礎(chǔ)研究

　　正常腰椎間盤(pán)是由纖維環(huán)、髓核及軟骨板構(gòu)成。人體椎間盤(pán)髓核是一個(gè)高度含
水的組織，水分占80%～90%；干性成分中，蛋白多糖占65%，膠原約占25%，膠原纖
維無(wú)定向排列成一疏松的立體網(wǎng)絡(luò)。纖維環(huán)中水分占60%～70%；干性成分中，蛋白
多糖占20%，膠原占60%。椎間盤(pán)內(nèi)主要含有Ⅰ型和Ⅱ型膠原分子，從纖維環(huán)的外層
到內(nèi)層，膠原構(gòu)成由Ⅰ型逐漸變?yōu)棰蛐�。Ⅰ型膠原提供纖維環(huán)的張力強(qiáng)度，Ⅱ型膠
原提供承受壓力強(qiáng)度。當(dāng)腰椎間盤(pán)突出時(shí)，髓核中的水分含量下降，膠原含量可達(dá)
60%或更高。Bromley等［5］用狗進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)認(rèn)為：膠原酶注入盤(pán)內(nèi)劑量達(dá)400u～
500u時(shí)，有纖維環(huán)內(nèi)緣的輕微溶解，超過(guò)這個(gè)劑量溶解作用將增加，但也只是纖維
環(huán)內(nèi)緣的溶解，注入膠原酶2w之后溶解程度不再增加。孫磊等［6］將膠原酶注入
兔椎間盤(pán)內(nèi)后觀察到：膠原酶注入盤(pán)內(nèi)24h，可見(jiàn)髓核結(jié)構(gòu)破壞；1w后髓核濃縮，
纖維組織增生；2w時(shí)椎間盤(pán)髓核結(jié)構(gòu)界線(xiàn)不清；4w時(shí)椎間隙狹窄，髓核結(jié)構(gòu)消失。
被纖維軟骨替代，但纖維環(huán)的外層膠原纖維結(jié)構(gòu)無(wú)變化。Sussman(1968)［4］首先
提出并證明膠原酶可以溶解術(shù)中切取的人體椎間盤(pán)組織，證明膠原酶能迅速地、選
擇性地溶解髓核和纖維環(huán)中的膠原纖維。Sussman(1975)［7］進(jìn)行的毒性試驗(yàn)表明
：膠原酶行盤(pán)內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹腔內(nèi)、脊柱旁及硬膜外注射有相當(dāng)大的安全范圍，膠
原酶對(duì)透明軟骨、骨及成熟的纖維組織如前、后縱韌帶作用極小，對(duì)硬脊膜、馬尾
神經(jīng)等接觸也不會(huì)造成損害，腰神經(jīng)根等神經(jīng)實(shí)質(zhì)對(duì)膠原酶不敏感，但認(rèn)為膠原酶
鞘內(nèi)注射可引起嚴(yán)重的并發(fā)癥。

3　膠原酶用于腰椎間盤(pán)突出癥治療中的若干問(wèn)題

3.1　膠原酶治療機(jī)理　

    膠原蛋白水解酶(collagenase，簡(jiǎn)稱(chēng)膠原酶)，其化學(xué)本質(zhì)是蛋白質(zhì)，是一種
有催化作用的高度特異性生物催化劑，是唯一能作用于膠原組織螺旋結(jié)構(gòu)的酶，能
在生理pH值及溫度條件下水解天然膠原纖維。人體內(nèi)源性膠原酶與膠原分子在細(xì)胞
內(nèi)共同合成，以酶原的方式處于潛伏狀態(tài)［8］。當(dāng)椎間盤(pán)內(nèi)環(huán)境改變或受到機(jī)械
作用時(shí)，椎間盤(pán)纖維細(xì)胞崩解，酶激活物進(jìn)入基質(zhì)激活處于酶原狀態(tài)的膠原酶，使
其具有生物活性，膠原纖維出現(xiàn)降解。降解的結(jié)果引起椎間盤(pán)本身出現(xiàn)自溶，使纖
維環(huán)強(qiáng)度下降，出現(xiàn)裂隙或破裂，并引起相應(yīng)的臨床癥狀。當(dāng)外源性膠原酶以酶原
的形式大量注入病變的椎間盤(pán)，便被其中的酶激活物激活。膠原酶被激活后作用于
膠原分子的全部3條α-鏈，距氨基酸端的3/4處，將膠原分子水解為3/4和1/4兩個(gè)
片段，使之溶解度增加，易解鏈變性被其他 蛋白酶水解［9］，最終降解為相關(guān)的
氨基酸，被血漿中和吸收。由于椎間盤(pán)的總體積明顯縮小，從而使突出物減小或消
失，對(duì)神經(jīng)組織的壓迫得以緩解或消除，臨床癥狀得以改善或消失。

3.2　膠原酶治療對(duì)象選擇　

    對(duì)膠原酶治療對(duì)象的選擇至今仍缺乏統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，國(guó)內(nèi)外至今尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，如
何選擇病例，提高治療效果，是有待進(jìn)一步探索和研究的課題。有作者［10］提出
對(duì)椎間盤(pán)向側(cè)后方突出大于10mm，椎間盤(pán)突出伴鈣化、伴側(cè)隱窩狹窄等均可列為適
應(yīng)癥。目前國(guó)內(nèi)多數(shù)學(xué)者比較一致認(rèn)定的是：?jiǎn)蝹?cè)腰腿痛有明顯神經(jīng)根壓迫癥狀；
經(jīng)系統(tǒng)保守治療無(wú)效者。凡伴有過(guò)敏體質(zhì)、馬尾綜合征、代謝性疾病、椎間盤(pán)炎或
椎間盤(pán)感染、心理變態(tài)、腰椎管狹窄或脊椎滑脫、非椎間盤(pán)源性腿腰痛、孕婦及1
4歲以下兒童、突出物游離于腰椎管內(nèi)及突出物已鈣化或骨化者均不宜列為治療選
擇。適應(yīng)癥的選擇恰當(dāng)與否，直接關(guān)系治療效果，故此筆者認(rèn)為對(duì)治療對(duì)象應(yīng)慎重
選擇，不宜過(guò)寬。

3.3　膠原酶治療方法　

    目前臨床上主要有以下5種方法：(1)經(jīng)皮斜刺或側(cè)方直刺椎間盤(pán)(盤(pán)內(nèi))注射法
。此法是經(jīng)典注射法，適用于各種類(lèi)型的椎間盤(pán)突出，尤其適用于椎間盤(pán)膨出、中
央型突出或偏斜不重者。其穿刺途徑安全，定位客觀，精確可靠，效果確實(shí)，但操
作要求準(zhǔn)確。筆者主要采用此法，我們認(rèn)為此法具有針對(duì)性強(qiáng)，直接溶解膠原纖維
的作用。(2)經(jīng)皮椎間孔硬膜外側(cè)隱窩突出物局部(盤(pán)外)注射法。此法適于突出物
偏向一側(cè)，而且突向神經(jīng)根管，臨床有神經(jīng)根刺激癥狀者。此法針對(duì)突出物，準(zhǔn)確
性要求高，術(shù)中需造影確定，效果可靠。(3)經(jīng)椎板外切跡或小關(guān)節(jié)內(nèi)緣行硬

膜外
側(cè)隱窩穿刺法。此法系盤(pán)外注射的改進(jìn)法，由宋文閣等［11］提出并應(yīng)用于臨床。
此法進(jìn)路骨性標(biāo)志清楚，定點(diǎn)明確，進(jìn)針角度和方向固定，可變范圍小，但其應(yīng)用
時(shí)間較短，目前臨床報(bào)道較少。(4)經(jīng)皮棘突旁硬膜外注射法。它是經(jīng)椎板間隙利
用硬膜外套管注射法。適用于多間隙突出或老年體弱有明顯骨質(zhì)增生并有骨橋形成
者。在操作時(shí)需在最高位間隙穿刺插管，并將硬膜外導(dǎo)管送到最低突出間隙，邊退
管邊向突出區(qū)域注藥。此法簡(jiǎn)單、安全，但效果不如其他方法 。(5)經(jīng)皮切吸與膠
原酶注射聯(lián)合法。此法是先將椎間盤(pán)髓核組織吸出，使椎間盤(pán)內(nèi)壓力降低并有一定
空隙，再注入膠原酶，使藥液均勻地滲透到纖維環(huán)部，髓核及纖維環(huán)得到充分溶解
。但其操作復(fù)雜，外套管針較粗，創(chuàng)傷相對(duì)較大。目前國(guó)外均采用盤(pán)內(nèi)法注射，國(guó)
內(nèi)盤(pán)內(nèi)、盤(pán)外均有使用。

3.4　膠原酶臨床療效及與手術(shù)療效對(duì)比　

    目前國(guó)內(nèi)報(bào)道膠原酶治療優(yōu)良率在60%～84%，有效率在83%～96%。筆者治療2
5例，優(yōu)良率為74%，有效率為92%，基本上報(bào)道一致。經(jīng)過(guò)比較，盤(pán)內(nèi)法與盤(pán)外法
治療療效并無(wú)明顯差異。Weinstein(1986)［12］將膠原酶注射與手術(shù)組進(jìn)行了詳
細(xì)比較，其結(jié)果為：化學(xué)溶核組治療后近期疼痛緩解者為51%，手術(shù)組為41%；3個(gè)
月后疼痛緩解者化學(xué)溶核組為75%，手術(shù)組為70%；1年后化學(xué)溶核組為86%，手術(shù)組
為80%；2年以上無(wú)需其他治療者分別為86%與88%。治療后第一年度復(fù)發(fā)率化學(xué)溶核
組12%，手術(shù)組18%；10年后化學(xué)溶核組為32%，手術(shù)組為39%，需再次手術(shù)。治療后
短期感覺(jué)良好，恢復(fù)工作者化學(xué)溶核組為90%，手術(shù)組87%。根據(jù)比較，化學(xué)溶核組
的有效率高于手術(shù)組，而復(fù)發(fā)率卻低于手術(shù)組�；瘜W(xué)溶核術(shù)顯得更為優(yōu)越。

3.5　膠原酶治療的副反應(yīng)與并發(fā)癥

3.5.1　副反應(yīng)　

    ①疼痛反應(yīng)。一般在治療后3～10天疼痛可比治療前加重，但筆者體會(huì)往往多
在注藥后1～2h后即開(kāi)始出現(xiàn)疼痛加重。其原因是膠原酶的注入增加了盤(pán)內(nèi)容積，
同時(shí)膠原纖維在膠原酶作用下出現(xiàn)降解。導(dǎo)致椎間盤(pán)內(nèi)容物增加，使盤(pán)內(nèi)壓升高及
降解過(guò)程中的化學(xué)刺激反應(yīng)，竇椎神經(jīng)受到激惹后出現(xiàn)的［13］。

    ②尿潴留和腸麻痹。是由于盤(pán)內(nèi)壓力增高后竇椎神經(jīng)受到激惹引起植物神經(jīng)功
能紊亂所致［13］。

    ③脊柱失穩(wěn)性腰背痛。椎間盤(pán)溶解后椎間隙變窄，小關(guān)節(jié)將出現(xiàn)重疊，對(duì)竇返
神經(jīng)的刺激，出現(xiàn)反射性腰背部不適和疼痛。

3.5.2　并發(fā)癥　

    ①過(guò)敏反應(yīng)。膠原酶作為一種生物制劑，存在過(guò)敏反應(yīng)的可能。楊述華等［1
4］報(bào)道1例二次注射發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)；謝國(guó)華等［15］報(bào)道1例于注射后8h出現(xiàn)過(guò)敏
性休克。

    ②椎間隙感染。主要表現(xiàn)為腰肌痙攣，腰痛加劇，有深壓痛，白細(xì)胞計(jì)數(shù)和分
類(lèi)可正常或升高，血沉增快。高翔等［16］報(bào)道1例椎間隙感染。

    ③神經(jīng)損傷。多為穿刺針刺傷脊神經(jīng)根或穿刺過(guò)程中誤傷脊膜或神經(jīng)外膜，高
濃度膠原酶使神經(jīng)根發(fā)生脫水、變性，一旦誤入蛛網(wǎng)膜下腔，輕者出現(xiàn)化學(xué)性腦膜
炎，重者可發(fā)生截癱。高翔等［16］報(bào)道2例神經(jīng)損傷致腓骨長(zhǎng)、短肌癱疾，經(jīng)治
療后一個(gè)月恢復(fù)。湯華豐等［17］報(bào)道全麻下2例產(chǎn)生腰神經(jīng)根癥狀，半年后隨訪
尚未完全恢復(fù)。鞠作金等［18］報(bào)道1例出現(xiàn)化學(xué)性腦膜炎及嚴(yán)重的神經(jīng)根損傷，
術(shù)后1年隨訪肌力仍未完全恢復(fù)。

    ④繼發(fā)性腰椎管狹窄。

3.6　尚未解決的問(wèn)題

3.6.1　膠原酶用量問(wèn)題　

    目前報(bào)道盤(pán)外注射膠原酶用量基本一致，都為1200u；但盤(pán)內(nèi)注射用量尚未完
全統(tǒng)一，各家報(bào)道有400u、600u、1200u三種規(guī)格。另外，椎間盤(pán)病變程度與所用
膠原酶劑量問(wèn)題尚未達(dá)成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

3.6.2　有關(guān)造影劑使用問(wèn)題　

    目前盤(pán)外注射一致使用造影劑進(jìn)行定位，而盤(pán)內(nèi)注射定位時(shí)是否非要使用造影
劑問(wèn)題并未達(dá)成一致，各家觀點(diǎn)不一。臨床上有單純靠腰椎正、側(cè)位定位的，也有
在此基礎(chǔ)上注射造影劑行椎間盤(pán)造影定位。另外，造影劑是否對(duì)膠原酶的溶解作用
產(chǎn)生影響這一問(wèn)題仍未見(jiàn)有系統(tǒng)研究報(bào)道。

3.6.3　副作用和并發(fā)癥問(wèn)題　

    如何有效地預(yù)防和治療膠原酶注射產(chǎn)生的副反應(yīng)及并發(fā)癥，目前尚未達(dá)成一致
的方案。另外，對(duì)所有治療的病例進(jìn)行系統(tǒng)、完整的CT及X線(xiàn)復(fù)查結(jié)果方面，仍未
見(jiàn)有完整、準(zhǔn)確的臨床報(bào)道。

　　綜上所述，只要嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥以及正確熟練的操作方法，膠原酶注射溶解術(shù)
不失為一種有效的治療方法。且療效與手術(shù)治療無(wú)明顯差異。它住院時(shí)間短、操作
較簡(jiǎn)單、并發(fā)癥少、痛苦小、病人負(fù)擔(dān)較輕且安全有效，即使失敗也不影響再次手
術(shù)，為腰椎間盤(pán)突出癥增加了一種可供選擇的治療方法。相信隨著膠原酶基礎(chǔ)研究
的不斷深入及臨床應(yīng)用的進(jìn)一步開(kāi)展，膠原酶注射法必將成為繼傳統(tǒng)保守治療之后
首選的治療方法，值得臨床推廣應(yīng)用。

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