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急性腦梗死溶栓治療新進展
[關鍵詞] 腦梗死 溶栓治療健康網(wǎng)訊:
劉銳 楊旭 姜燕
天津天士力集團生物技術和生物制品研發(fā)中心 天津 300402
腦梗死是嚴重危害人類健康的主要疾病之一，是長期致殘的首位病因 , 其死
亡率排在心肌梗死和癌癥之后 , 位居第三位的疾病。形成腦梗死的決定性因素是
腦組織局部缺血的持續(xù)時間和嚴重程度。 75% 的腦梗死是由于急性血栓形成或其
它部位的血栓轉(zhuǎn)移，導致局部腦血管閉塞造成的 [1] 。腦梗死溶栓治療就是為早
期再通閉塞動脈，恢復血供，盡量挽救神經(jīng)功能。隨著神經(jīng)病學和溶栓劑的研究和
發(fā)展，溶栓治療已經(jīng)成為降低梗死面積和致殘率的最有效方法，特別對中、重度神
經(jīng)障礙的病人療效尤為顯著 [2] 。隨著醫(yī)學技術和生物制藥技術的發(fā)展，已經(jīng)研
發(fā)出更先進的新型溶栓藥物，如國外應用重組組織型纖溶酶原激活劑（ rtPA ）、
重組尿激酶原（ rpro-UK ）等進行的腦梗溶栓治療的大規(guī)模臨床實驗，都取得良
好的實驗結果。本文就目前國內(nèi)外腦梗死溶栓治療的新進展做一簡要綜述。
1. 溶栓治療的時間窗 [3]
缺血腦組織的病理損傷呈漸進性發(fā)展 , 因此溶栓時機有時間限度，即時間窗
。 Astrup 等于 1981 年提出缺血半暗帶理論為時間窗的存在提供了理論基礎。該
理論認為缺血半暗帶和中心壞死區(qū)是一個動態(tài)的病理生理轉(zhuǎn)化過程，如果能及時恢
復血供，缺血半暗區(qū)的大部分腦細胞可以避免缺血性壞死。但時間窗仍是目前國內(nèi)
外學術界爭論的焦點，至今不能統(tǒng)一。最近應用核磁掃描成像（ MRI ）和正電子
發(fā)射斷層掃描（ PET ）等研究認為 3- 6 小時內(nèi)溶栓治療是十分有效的 [1] 。
NINDS （ the National Institute of Neurological Disorders and Stoke ）的
靜脈溶栓時間窗為 3 小時； ATLANTIS （ the Alteplase Thrombolysis for No
n Interventional Therapy in Ischemic Stroke ）設計靜脈溶栓時間窗為 3-5
小時； ECASS （ the Europe Cooperative Acute Stroke Study ）靜脈溶栓時間
窗為 6 小時； PROACT Ⅱ（ Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism Ⅱ）
試驗設計動脈內(nèi)溶栓時間窗為 6 小時。比較上述試驗結果發(fā)現(xiàn) : 時間窗為 6 小
時的溶栓出血率略高于 3 小時，但無顯著性差異。不同個體對缺血的耐受能力不
同，故時間窗有個體差異 [4] 。目前認為，頸動脈腦梗死動脈溶栓治療的時間窗
為 3-6 小時；基底節(jié)動脈、大腦后循環(huán)的梗死和側枝循環(huán)較好的前循環(huán)梗死可以
適當延長時間窗 [5 ， 6] 。 Hill 指出：“時間就是大腦，時間就是生命�！�
2. 溶栓治療的主要方法
2.1 靜脈溶栓 [7]
靜脈推注或靜脈滴注仍是目前國內(nèi)外應用最廣泛的溶栓方法。靜脈溶栓要求的
技術設備簡單、方便快捷、操作技術容易掌握、創(chuàng)傷相對較小、可在短時間內(nèi)完成
、費用較低、患者易于接受。但靜脈溶栓用藥劑量較大，對纖溶系統(tǒng)影響大，出血
較多，尤其對大血管的血栓溶栓效果較差，再通率較低，比較適合彌散性微血栓的
溶栓。
2.2 動脈內(nèi)溶栓治療
2.2.1 超 選擇性動脈內(nèi)溶栓治療： 動脈溶栓的一般方法是采用 Seldinger
技術穿刺股動脈或頸動脈，借助 DSA 圖像示蹤，將微導管導航進入腦血管，可進
行超 選擇性動脈內(nèi)溶栓治療 [1][5] 。大腦中動脈是高度特異性的、易形成血栓
栓塞的部位，在腦梗發(fā)作 6 小時內(nèi)施行動脈內(nèi)溶栓，能夠在腦組織不可逆性損傷
之前對缺血性腦組織進行缺血再灌注，從而改善腦梗的預后 [1][8] 。超 選擇性
動脈內(nèi)溶栓治療 用藥劑量小、局部藥物濃度高、溶栓效果確切、再通時間短、對
纖溶系統(tǒng)影響小、時間窗長，較為適合大血管的單一血栓或少量血塊的栓塞以及術
后暫不適宜靜脈溶栓的患者 [6][7] 。但動脈溶栓需要 DSA 等昂貴的檢查設備、
操作復雜、耗時長、需訓練有素的介入和神經(jīng)�？漆t(yī)師的配合，這 使得動脈溶栓
難以在更多醫(yī)院開展，甚至許多符合條件的病人也不能及時被施行動脈溶栓治療
[6][7] 。
最近幾年的研究證明腦梗死動脈內(nèi)溶栓較靜脈內(nèi)溶栓的血管再通率高，為 55
-78% 。根據(jù) Rejane C [6] 等對 1988 年至 2002 年的 27 個動脈溶栓試驗的總
結（其中包括 852 例動脈溶栓患者和 100 例對照患者），再通率較高為 72.2%
，死亡率較低（ 27.2% :40% ），癥狀性顱內(nèi)出血率略高（ 9.5%:9.3% ）。結論
認為：腦梗死動脈溶栓的臨床療效顯著。動脈溶栓組較對照組有較好的預后 ，再
通率較高 ( 72.2% ) ；死亡率較低（ 27.2%:40% ）。
2.2.2 動脈溶栓輔以機械性的血栓破碎術 [9][10] ：國外最新研究的動脈溶
栓輔助血管內(nèi)機械性裝置，在注入溶栓劑的同時實施機械性血栓破碎術，并把溶解
的血栓抽吸出來。對于病情嚴重即 NIHSS （ National Institutes of Health S
troke Scale ）評分≥ 16 ，時間窗超過 3 小時，近期有過大手術史，不適合靜
脈溶栓，腦 CT 顯示大腦中動脈的梗塞面積小于 1/3 的病例，可以考慮用動脈溶
栓，如血管不通可以再輔以機械性血栓破碎的方法。用 Reteplase ，以 1U/5min
的速度動脈內(nèi)注入，最大劑量 4U 。當輸入 2U 后，如果仍然有部分梗阻或完全
梗阻的，開始施行機械性血栓破碎術，并根據(jù)溶栓的效果考慮是否增加劑量。這種
方法可以增加腦梗的再通率和臨床治療效果。主要優(yōu)點是溶栓藥的劑量小，腦出血
的危險性降低。 Barnwell 等動脈輸入 UK 輔以機械性的血栓破碎術的研究結果認
為， 69% 的病人 48 小時 NIHSS 評分降低 4 分以上， Ringer 等動脈溶栓術后
輔以血管擴張術研究結果 30 天的 NIHSS 評分平均降低 7.0 ± 14.2 。 Yonyam
a 等在動脈溶栓后輔以血管擴張術可以提高再通率，沒有腦出血發(fā)生，還可以激活
人體內(nèi)在的溶栓系統(tǒng)，尤其是受累血管的遠程部位。 2.2.3 動、靜脈聯(lián)合溶栓 [
4][11] ：由于靜脈溶栓對頸動脈或大腦中動脈等大血管梗死的再通率較低，目前
主張選擇動脈內(nèi)溶栓，但動脈內(nèi)溶栓的操作復雜，耗時較長，甚至會在操作中錯過
最佳溶栓時間窗。最近 EMS Bridging （ Emergency Management of Stroke Bri
dging ）試驗設計溶栓方案為動、靜聯(lián)合溶栓治療與單獨動脈溶栓對照。即病人頸
動脈或大腦中動脈腦梗死后，先用 rtPA （ 0.6mg/kg ）靜脈滴注，若病人癥狀無
明顯改善，行 MRI 掃描確定有梗死異常改變之后，再行血管造影找到血栓梗阻的
部位，隨后應用 rtPA （ 0.3mg/kg ）或 Pro-UK （ 750,000 U ）進行動脈溶栓
。該試驗入選病人 17 例，血管造影 TIMI3 級開通為 6/11 ，對照組為 1/10 ；
顱內(nèi)出血率為 4.4% ，低于 NINDS 臨床試驗報道的出血率。 Robert 等 1998 年
9 月到 1999 年在 EMS Bridging 試驗之后設計動靜脈聯(lián)合溶栓試驗方案為動靜
脈的 rtPA 給藥的總劑量為 0.9mg/kg ，首先靜脈溶栓以 0.6mg/kg 計算，先靜脈
推注總量的 15% ，剩余的劑量（ 85% ）在 30 分鐘內(nèi)靜滴；隨后的局部動脈溶栓
用 rtPA 0.3mg/kg 或 24mg （微導管動脈先給藥 2-5mg ，然后以 10mg/h 的速度
推藥， 2 小時內(nèi)完成）。入選 20 個病情較重 NIHSS 評分為 13-31 頸動脈梗死
的病人。結果有 65% 的病人 MRS （ Modified Rankin Scale ）評分為 0-2 （注
： <2 分為有輕微或無神經(jīng)功能障礙）， 1 例因發(fā)生顱內(nèi)出血而死亡。結果表明
，短時間內(nèi)用動靜脈溶栓（ IV/IA ）治療急性頸內(nèi)動脈梗死可以提高血管再通率
，但還需要進一步的臨床試驗來探索和證實。
2.3 溶栓聯(lián)合血管內(nèi)超聲波治療 [10] 近來國外文獻報道引用血管內(nèi)超聲波
配合動脈溶栓或靜脈溶栓治療急性腦梗死，初步的結果顯示這種聯(lián)合治療可以加速
血栓溶解和實現(xiàn)腦缺血再灌注。成為一項新的研究方向，值得進一步大規(guī)模的臨床
試驗來證實。
3. 溶栓藥物
現(xiàn)有的溶栓藥物都是通過激活人體內(nèi)在纖溶系統(tǒng)而起作用，隨著溶栓藥物研究
的不斷進展，已經(jīng)或正在開發(fā)的第二代甚至第三代具有纖維蛋白特異性更強的溶栓
藥物，為急性腦梗死的溶栓治療帶來了新希望，以下簡要介紹目前國內(nèi)外用于腦梗
死溶栓治療的藥物
3.1 尿激酶（ UK ）
尿激酶（ UK ）是目前國內(nèi)溶栓最常用的溶栓藥物，它是一種蛋白水解酶，呈
雙鏈型。既可裂解血栓表面的纖維蛋白，又可裂解游離于血液中的纖維蛋白，破壞
凝血系統(tǒng)，在臨床上出血并發(fā)癥較多。我國“九五”攻關課題“急性腦梗死（ 6h
以內(nèi)）的靜脈溶栓治療”的第二階段為多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床
研究 [12] ，評價國產(chǎn)尿激酶（ UK ）治療超早期急性腦梗死的療效。全國 51 個
中心，入選 511 例病人， 465 例符合條件進入療效分析，分 A 、 B 、 C 三組
。其中 A 組為治療組，用 UK150 萬 U 溶于 100-200ml 生理鹽水靜脈滴注； B
組，為治療組，用 UK100 萬 U ，用法同前； C 組，為安慰劑生理鹽水 100-200
ml 滴注。試驗結果，（ 1 ）采用歐洲卒中量表（ ESS ）， A 、 B 兩組溶栓后
的 ESS 分值迅速增加，至 90d 時差異最明顯，與對照組成顯著差異（ P=0.02 ）
；（ 2 ）腦出血發(fā)生率， A 組 21/155(13.55%) ， B 組 14/162(8.65%) ， C
組 10/148(6.76%) ；（ 3 ）死亡率： A 組 16 例 (9.14%);B 組 19 例 (10.73
%) ； C 組 10 例 (6.10%) ；（ 4 ）致殘率：將 ESS 得分＜ 50 分定為殘疾，
則 3 個月后（ 90d ）的致殘率分別為， A 組 7 例 (5.34%) ， B 組 9 例 (6.
57%) ， C 組 18 例 (14.06%) ，三組間差異顯著（ P=0.034 ）。因此，“采用
人尿提取的尿激酶作為急性腦梗死的靜脈溶栓治療是有效的，用量以 150 萬 U 優(yōu)
于 100 萬 U ，如果嚴格掌握適應征，該療法相對較為安全” [12] 。
3.2 鏈激酶 (SK)
SK 是從 C 組β溶血性鏈球菌培養(yǎng)過程中產(chǎn)生，它不直接激活纖溶酶原，而是
通過形成 1:1 的 SK 纖維蛋白溶解原復合物再使纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶， SK 因
其具有抗原性。國外 多個研究中心曾用 SK 進行腦梗死急性期治療，其中意大利
、歐洲和澳大利亞等試驗組 [13] ，分別選取 622 例、 310 例和 340 例患者，
均在發(fā)病 4-6 h 內(nèi)，靜脈給予 SK 1.5 MIU ，部分病例合并使用肝素或阿斯匹林
；結果顯示，治療組較對照組癥狀無明顯改善，而腦出血的發(fā)生率和病死率卻明顯
高于對照組。因此 SK 不宜用于腦梗死的溶栓治療。 美國心臟學會和神經(jīng)學會顧
問委員會對急性缺血性腦梗死的治療建議中不推薦 SK 溶栓，國內(nèi)的經(jīng)驗亦如此。
3.3 重組組織型纖溶酶原激活劑（ rtPA ）
tPA 由血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的，它可以激活纖溶酶原進而促進纖維蛋白的降解
， 是特異性的纖維蛋白溶解劑。 rtPA 有 Alteplase 和 Retavase 兩種， Alte
plase 是用重組技術從哺乳動物細胞中提取出來的，而 Retavase 是用重組技術從
大腸桿菌中提取出來的。二者相比，后者與纖維蛋白有較弱的親和力 [7] 。 NIN
DS 于 1995 年完成用 t-PA 靜脈內(nèi)溶栓與安慰劑對照試驗，治療發(fā)病在 3 小時內(nèi)
的急性腦梗死，隨機入組 624 例病人。臨床方案 :tPA 0.9mg/kg （最大 90mg ）
10% 劑量推注，余量 60 分鐘內(nèi)靜脈點滴。試驗結果認為，盡管 tPA 溶栓治療在
36 小時內(nèi)的顱內(nèi)出血為高達 6.4% ，但對于 3-12 個月的神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復非常
明顯。 NINDS 認為 rtPA 對大多數(shù)腦梗死病人有作用，包括 NIHSS 評分大于 20
的病人，但盡管評分高的病人當時的溶栓效果可能較好，然而遠期療效較差。 N
IHSS 評分大于 20 的腦梗死病人 3 個月內(nèi)死亡率為 48% ，另外 21% 有較嚴重的
神經(jīng)功能障礙（ MRS 評分為 4 或 5 ）。同時 NINDS 試驗研究認為越早期溶栓，
療效越好，腦梗發(fā)作后 3 小時靜脈內(nèi)輸入 rtPA 有較好的預后，但超過 3 小時靜
脈內(nèi)輸入沒有明顯的優(yōu)勢，而且對那些大血管梗阻的靜脈內(nèi)溶栓也沒有多大幫助
[14] 。正是根據(jù)該項試驗結果，美國 FDA 于 1996 年正式批準 tPA 用于癥狀發(fā)
作后 3 小時內(nèi)腦梗死的靜脈溶栓治療藥物，劑量為 0.9mg/kg 最大劑量為 90mg
。 [15]
3.4 重組單鏈型尿激酶原（ rpro-UK ）
重組尿激酶原（ rpro-UK ） [16] 是由 411 個氨基酸殘基組成的單鏈尿激酶
型纖溶酶原激活劑，能特異地與血栓部位的纖維蛋白結合，并被血栓部位存在的微
量纖溶酶限制性水解成雙鏈尿激酶而呈現(xiàn)活性，后者再將血栓吸附的纖溶酶原轉(zhuǎn)化
成纖溶酶。通過一連串的酶促反應， rpro-UK 的活性大大增加，引起血栓局部的
纖溶現(xiàn)象，而對全身纖溶系統(tǒng)活性影響較小，其特殊的血栓專一性可減少全身出血
和腦出血，尿激酶原有抗血小板聚集功能可防止溶栓后再梗的形成。 PROACT II
設計隨機、對照、多中心臨床試驗，在美國和加拿大 45 個中心進行 [17] 。試驗
選擇發(fā)病 6 小時以內(nèi)大腦中動脈梗死的病人，隨機進入動脈內(nèi)用 rproUK6mg 溶栓
，并聯(lián)合靜脈用肝素治療組，和單獨靜脈用肝素對照組。血管造影選擇了 180 個
病人， 121 人接受 rpro-UK9mg 動脈內(nèi)溶栓加靜脈肝素治療， 59 個病人進入對
照組。實驗結果評判治療組和對照組 90 天后的 MRS 評分 0-2 分（說明有輕微或
無神經(jīng)功能障礙）為 40%:25% ；血管造影再通率（ 2 小時 TIMI 2-3 級）為 66
%:18% ；死亡率為 25%:27% ； 24 小時顱內(nèi)出血率為 10%:1.8% 。 PROACT II 試
驗組得出結論認為，盡管用 rpro-UK 動脈內(nèi)溶栓治療發(fā)病 6 小時內(nèi)的大腦中動脈
梗阻病人時，增加了早期癥狀性顱內(nèi)出血的幾率，但明顯提高了溶栓后 90 天的臨
床療效。
4. 結語
溶栓治療雖然發(fā)展多年，但目前只有不到 3-5% 的腦梗死病人能夠得到溶栓治
療，大多數(shù)病人因延誤超過時間窗而錯過最佳治療時機。為了讓更多的腦梗死患者
能夠在最短的時間內(nèi)實施溶栓治療，除了研制更高效特異的溶栓藥物和先進的溶栓
方法外，另外還需要解決的是：培養(yǎng)大量訓練有素的神經(jīng)科醫(yī)生；對廣大民眾進行
腦卒中知識的教育普及；尤其是建立與快速急救轉(zhuǎn)運中心合作，匯集神經(jīng)、放射、
介入、護理、康復等為一體的腦卒中單元模式 [1] 。只有這樣才能更廣泛的開展
腦梗死溶栓治療，救助更多的患者。
參考文獻
1. Treib J, Grauer MT, Woessner R, et al. Treatment of stroke on an int
ensive stroke unit: a novel concept.Intensive Care Med,2000,26:1598-161
1.
2. Lewandowski CA, Frankel M, Tomas TA, et al. Combined Intravenous and
Intra-Arterial r-TPA Versus Intra-Arterial Therapy of Acute Ischemic S
troke Emergency Management of Stroke (EMS) Bridging Trial. Stroke,1999,
30:2598-2605.
3. 賀茂林 , 陳清棠 . 急性腦梗死的溶栓治療時間窗及病理生理 . 中國危重病急
救醫(yī)學 . 2000,12:315-317.
4. Moonis M. Thrombolytic Therapy for Acute Ischemic Stroke:Issues and
Answers.Neurol India, 2002, 50:S50-S56.
5. Booth RP. Endovascular Intervention In Acute Stroke And Occlusive va
scular Disease. Jacksonville Medicine,1998:495-496.
6. Lisboa RC, Jovanovic BD, Alberts MJ. Analysis of the Safety and Effi
cacy of Intra-Arterial Thrombolytic Therapy in Ischemic Stroke.Stroke,2
002,33:2866-2871.
7. Burnette WC,Nesbit GM.Intra-arterial thrombolysis for acute ischemic
stroke. Eur. Radiol, 2001, 11:626-634.
8. Bendszus M,Urbach H,Solymosi L.Outcome after local intra-arterial fi
brinnolysis compared with the natural course of patients with a dense m
iddle cerebral artery on early CT. Neuroradiology,1998,40:54-58.
9. Qureshi AI, Siddiqui AM, Suri MFK. Aggressive Mechanical Clot Disrup
tion and Lowdose Intra-arterial Third-generation Thrombolttic Agent for
ischemic Stroke:Apospective Study. Neurosurgery, 2002, 51:1319-1329.
10. Fisher M, Brott TG. Emerging Therapies for Acute Ischemic Stroke Ne
w Therapies on Trial. Stroke, 2003,34:359-361.
11. Ernest R, Pancioli A, Tomsick T. Combined Intravenous and Intra-Art
erial Recombinant Tissue Plasminogen Activator in Acute Ischemic Stroke
.Stroke,2000,31:2552-2557.
12. 陳清棠 . 國家“九五”攻關課題協(xié)作組 . 中華神經(jīng)科雜志 . 2002,35:210-
213.
13. The Multicenter Acute Stroke Trial-Italy(MAST-1)Group.randomized co
ntrolled trial of streptokinase, asprine, and combination of both in tr
eatment of acute ischemic stroke. Lancet, 1995,346(8 898):1509.
14. Albers GW, Bates VE, Clark WM. Intravenous Tissue-Type Plasminogen
Activator for Treatment of Acute Stroke,The Standard treatment with Alt
eplase to Reverse Stroke(STARS)Study. JAMA,2000,283:1145-1150.
15. Ciccone A,Bonito V,Defanti CA et al.Thrombolysis for acute ischemic
stroke:the problem of consent.Neurol Sci,2001,22:339-344.
16. 焦建偉 , 茹炳根 . 溶栓劑研究的新進展 . 生物工程進展 . 2002,22:30-32
.
17. del Zoppo GJ, Higashida RT, Furlan AJ. PROACT:A Phase Ⅱ Randomized
Trial of Recombinant Pro-Urokinase by Direct Arterial Delivery in Acut
e Middle Cerebral Artery Stroke. Stroke, 1998,29:4-11.
中華綜合臨床醫(yī)學雜志
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